Nathaniel Essex est un biologiste et généticien victorien du XIXe siècle, contemporain de Darwin, dont les recherches sur l'évolution humaine le conduisent à des conclusions que la science de son époque ne peut pas accepte, l'humanité est en train de muter, et certains individus portent les graines d'une humanité supérieure. Ses expériences sur des sujets humains, jugées monstrueuses par ses pairs, lui valent l'exclusion. Sa femme Rebecca, mourante, lui dit sur son lit de mort qu'il est sinistre, mot qui devient son identité. Sa rencontre avec Apocalypse, qui reconnaît son potentiel et le transforme en lui offrant une version augmentée de lui-même, scelle définitivement sa trajectoire.

Mister Sinister apparaît dans Uncanny X-Men #221 (1987), créé par Chris Claremont et Marc Silvestri. Ses pouvoirs, conférés par Apocalypse et affinés par ses propres recherches génétiques sur lui-même, incluent une régénération quasi absolue (il peut reconstituer son corps de dommages qui tueraient n'importe quel être humain), la télékinésie, la télépathie, la manipulation des tissus biologiques et une longévité qui l'a porté de l'époque victorienne au présent. Sa véritable arme est son intellect génétique, des décennies d'expériences l'ont rendu le généticien le plus avancé. Son obsession principale est la lignée Summers-Grey, il est convaincu depuis longtemps que l'union de Cyclops (Scott Summers) et de Jean Grey produira le mutant le plus puissant jamais créé. Il manipule leur vie depuis leur enfance notamment en créant Madelyne Pryor, un clone de Jean Grey, pour accélérer cette union. Il crée les Marauders, équipe d'assassins responsable du massacre des Morlocks. À Krakoa, il joue un rôle politique dans la gouvernance de la nation mutante, révélant des profondeurs et des ambitions qui dépassent sa simple fonction d'antagoniste.

Dans Uncanny X-Men #243 (1989), Sinister révèle qu'il observe Cyclops depuis son enfance à l'orphelinat, qu'il a placé là lui-même, s'assurant de contrôler les conditions de croissance du père de son futur sujet d'étude idéal. Cette révélation rétroactive transforme des années d'histoire X-Men, l'orphelinat de Cyclops n'était pas un accident. Sinister planifiait depuis des décennies.

Mister Sinister est l'un des antagonistes les plus sophistiqués, un scientifique victorien dont la patience et la méthodologie dépassent de loin tout autre ennemi des mutants. Son importance tient à l'étendue de ses manipulations et à sa connexion profonde avec les personnages centraux des X-Men. Le thème central qu'il incarne est celui de la science sans éthique sur plusieurs générations, l'homme qui plante des graines dans une vie et en récolte les fruits des décennies plus tard.